Chuyển Luân kính chúc quý bạn đọc gần xa một năm Mậu Tý-2008 Sức khoẻ, An lạc và Tinh tấn

Trang chủ || Liên hệ

Góp nhặt cát đá

Tác giả

Giải Nobel Y học và lợi ích cho người bệnh

Nguyễn Văn Tuấn

Theo thông lệ hàng năm, ngày 8 tháng 10 vừa qua, Hàn lâm viện Thụy Điển vừa công bố tên các nhà khoa học được trao giải Nobel về sinh lí học hay y học (physiology or medicine). Năm nay, qua bình chọn một thời gian, 3 nhà khoa học được trao giải thưởng cao quí (1,54 triệu USD) này: giáo sư Mario R. Capecchi, 70 tuổi (Viện nghiên cứu y khoa Howard Hughes, Đại học Utah, Mĩ); giáo sư Martin J. Evans, 66 tuổi (Đại học Cardiff, Anh); và giáo sư Oliver Smithies, 82 tuổi (Đại học North Carolina, Mĩ). Ba nhà khoa học cùng nghiên cứu về di truyền và công nghệ sinh học, là những người tiên phong trong việc phát triển một mô hình khoa học có tên khá “dân giả” là “nốc ao” (“knock-out”, nhưng thuật ngữ khoa học là “gene targeting” hay “homologous recombination” – tái hợp tương đồng) để thẩm định ảnh hưởng của gien trên chuột. Trong bài này, tôi sẽ bàn ngắn gọn về ý nghĩa của công trình “nốc ao” của ba nhà khoa học này.

Nhạc sĩ Trịnh Công Sơn có viết một câu nhạc rất thơ mà cũng thấm đẩm triết lí nhà Phật, “Hạt bụi nào hóa kiếp thân tôi, để một mai tôi về làm cát bụi”, như để nhắc nhở sự mong manh, tính phi vĩnh cửu của một đời người. Nhưng lời nhạc và ý nghĩa của nó còn gián tiếp (hay chủ ý?) ví von một chân lí khoa học về sự cấu trúc cơ bản của cơ thể con người. Quả thật, theo thuyết sinh học phân tử (molecular biology), mỗi chúng ta được hình thành bắt đầu từ chỉ một tế bào. Tế bào này cứ phân chia liên tục và sản sinh ra nhiều tế bào mới để cấu tạo thành một con người “trưởng thành”. Do đó, cơ thể con người được cấu tạo bằng nhiều tế bào. Vài ước tính mang tính lí thuyết cho thấy con số tế bào trong con người dao động từ 60.000 tỉ đến 100.000 tỉ!

Xin nhắc lại vài thông tin căn bản: trung tâm của mỗi tế bào là nhân (nucleus). Nhân hàm chứa những chất liệu di truyền mà ta thường gọi là DNA (viết tắc từ chữ deoxyribonucleic acid). Mỗi nhân thường có hàng triệu DNA. Mỗi DNA gồm có bốn mẫu tự (còn gọi là nucleotide): A (adenine), C (cytosine), G (guanine), và T (thymine). Một mảng DNA tạo thành một gien. Và nhiều gien tạo thành một bộ di truyền hay nhiễm sắc thể (chromosome). Cơ thể Con người có 23 đôi nhiễm sắc thể. Có thể nói một cách ví von bằng cách dùng quyển sách như là một ví dụ để minh họa cho mối liên hệ giữa gien, nhiễm sắc thể, và bases. Trong sách có 23 chương (chromosome); mỗi chương có nhiều câu chuyện (gien); mỗi câu chuyện có nhiều đoạn văn (exons); mỗi đoạn văn có nhiều chữ (codons); và mỗi chữ được viết bằng 4 mẫu tự (bases).

Gien có chức năng gửi các tín hiệu hóa học đi đến tất cả các nơi trong cơ thể. Những tín hiệu này có chứa đầy đủ các thông tin, các “chỉ thị” cụ thể cho các cơ quan trong cơ thể con người phải vận hành ra sao. Nếu những gien trong cơ thể hoạt động “bình thường”, và sản phẩm hay tín hiệu của gien được chuyển giao một cách thích hợp thì cơ thể con người không có vấn đề; nhưng nếu trong quá trình vận hành của gien có sự cố thì hậu quả là cơ thể sẽ mất thăng bằng và dẫn đến bệnh tật cho con người.

Do đó, có thể nói rằng phần lớn những khác biệt về đặc tính của con người, kể cả thế chất và tâm thần, đều do tác động của hai yếu tố: di truyền và môi trường. Thật ra, nói chính xác hơn là những khác biệt giữa các cá nhân trong một quần thể là hệ quả của sự tương tác giữa di truyền và môi trường. Chẳng hạn như nhiều nghiên cứu trong thời gian ba thập niên qua cho thấy các yếu tố di truyền có thể giải thích khoảng 70% những khác biệt về mật độ xương, 40-60% những khác biệt về tỉ trọng cơ thể (body mass index), 65-85% những khác biệt về chiều cao cơ thể, 30-40% những khác biệt về nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường giữa các cá nhân trong quần thể. Nhưng các yếu tố di truyền không thể giải thích tất cả những khác biệt, vì còn các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò không kém phần quan trọng.

Con người có bao nhiêu gien? Trước kia, khi công trình giải mã gen chưa hoàn tất, các nhà khoa học ước đoán rằng cơ thể con người có khoảng 100.000 gien. Đến năm 2001, khi kết quả giải mã đầu tiên được công bố, con số này giảm xuống còn 30.000 đến 40.000 gien. Nhưng nay, sau khi công trình giải mã gien hoàn tất, các nhà khoa học ước tính rằng cơ thể con người hàm chứa chỉ khoảng 20.000 đến 25.000 gien. Như vậy số lượng gien trong con người có thể còn thấp hơn số gien trong cơ thể chuột (khoảng 30.000 gien)!

Ngoài chức năng quyết định đặc tính của cơ thể con người, gien còn có chức năng … gây bệnh. Một khi gien đột biến (tức là một mảng DNA đột nhiên bị thay đổi, như từ TGCCA thành TCCCA chẳng hạn) có thể gây ra rối loạn tế bào, bệnh tật, thậm chí tử vong. Chỉ một thay đổi rất nhỏ như thế có thể làm cho chúng ta phải suốt đời đau khổ vì gien! Một số bệnh chỉ do một gien gây nên như bệnh sơ nang (cystic fibrosis), bệnh Huntington, bệnh thiếu hồng huyết cầu hình lưỡi liềm (sickle cell disease), v.v… thường chỉ vì đột biến của một mẫu tự DNA trong gien. Các bệnh này thường được gọi là bệnh đơn gien (monogenic diseases). Nhưng phần lớn các bệnh kinh niên mà chúng ta thường mắc phải như đái đường, cao huyết áp, béo phì, loãng xương, tai biến, v.v… là những bệnh do nhiều gien và môi trường gây nên, nên hay gọi là các bệnh đa gien (multifactorial diseases). Cho đến nay, y học vẫn chưa tìn ra tất cả các gien liên quan đến các bệnh đa gien này.

Mô hình nốc-ao gien

Do đó, vấn đề đặt ra là làm sao biết được gien nào có ảnh hưởng đến đặc tính hay bệnh nào ở con người. Đây là vấn đề không đơn giản chút nào, vì tìm gien có liên quan đến một bệnh nào đó trong số 25.000 gien cũng chẳng khác nào “mò kim đáy biển”. Một trong những vấn đề đặt ra cho y học thế kỉ 21 là phát triển phương pháp để truy tìm những gien có ảnh hưởng đến bệnh tật, và qua đó hi vọng sẽ tìm hiểu cơ chế ảnh hưởng của gien để phát triển phương pháp điều trị bệnh. Công trình nghiên cứu, hay nói đúng hơn là mô hình, của giáo sư Mario R. Capecchi và đồng nghiệp của ông (giáo sư Martin J. Evans và giáo sư Oliver Smithies) thể hiện một sự đột phá trong nghiên cứu di truyền.

Về mặt ý tưởng, mô hình của họ rất đơn giản, và có thể minh họa bằng một ví von như sau: để biết xăng dầu có ảnh hưởng đến sự vận hành của một cỗ máy, người ta có thể lấy xăng dầu ra khỏi cỗ máy và thay thế bằng nước, và quan sát sự vận hành của cỗ máy sau đó ra sao. Tương tự, nếu nhà nghiên cứu có lí do để cho rằng gien A có ảnh hưởng đến bệnh ung thư, họ có thể rút gien A khỏi cơ thể và thay thế vào đó bằng một gien khác (hay một mảng DNA khác) và xem quá trình phát sinh ung thư ra sao. Đây là công nghệ có tên là “knock-out” (còn gọi là “gene targeting” hay “homologous recombination”). Nói cách khác, công nghệ nốc-ao có mục đích là “quật ngả” gien hiện hành và thay thế nó bằng một gien mới để đánh giá xem gien bị quật ngả có thật sự ảnh hưởng đến bệnh tật.

Vào thập niên 1980s, có thể nói đó là một ý tưởng táo bạo. Ý tưởng trên được giáo sư Capecchi mô tả trong một đề cương nộp cho Viện Y tế Mĩ để xin tài trợ vào năm 1980. Các chuyên gia bình duyệt bác bỏ đề cương của ông, vì họ cho rằng dự án nghiên cứu đó bất khả thi! Bốn năm sau (1984), với một số kết quả sơ khởi, giáo sư Capecchi lại nộp đề cương đó xin tài trợ, và lần này ông được tài trợ. Lần này, các chuyên gia bình duyệt phê trong đề cương rằng họ rất vui mừng khi thấy ông đã không nghe lời họ mà vẫn kiên trì theo đuổi ý tưởng đó!

Nhưng vì lí do y đức mô hình đó không thể thực hiện trên con người. Không ủy ban y đức nào cho phép nhà nghiên cứu thay thế gien của một con người cả. Đến đây thì chuột cung cấp cho các nhà nghiên cứu một giải pháp khả dĩ. Chuột được xem là một con người thu nhỏ, vì loài vật này có những cơ phận rất giống với con người, và quan trọng hơn nữa, khoảng 95% các mảng DNA trong chuột cũng tìm thấy trong con người. Chính vì thế, nghiên cứu trên chuột là một mô hình nghiên cứu cực kì có ích để có thể ứng dụng trên con người.

Về mặt kĩ thuật, mô hình của giáo sư Capecchi và đồng nghiệp của ông được thực hiện qua 6 bước như sau:

Bước 1, lấy tế bào từ túi phôi (blastocyst) của chuột và trồng thành một giòng phôi tế bào mầm;


Bước 2, chuẩn bị một mảng DNA (nhân tạo) mà nhà nghiên cứu muốn đánh giá tác động của gien;


Bước 3, đưa mảng DNA nhân tạo vào giòng tế bào mầm bằng phương pháp transfection (tức làm cho tế bào bị “nhiễm”);


Bước 4, tế bào mầm được cấy vào chuột sẽ “sinh sôi nẩy nở” (theo cấp số nhân) trở thành nhiều tế bào khác;


Bước 5, tiêm các tế bào mầm mới sản sinh vào túi phôi của chuột;


Bước 6, một thế hệ chuột mới ra đời với cấu trúc DNA mới của gen, và cho phép các nhà nghiên cứu ảnh hưởng của việc “nốc ao” gien nguyên thủy.

Ngày nay, mô hình gồm sáu bước trên của giáo sư Capecchi và đồng nghiệp được xem là mô hình kinh điển trong nghiên cứu ảnh hưởng của gien. Mô hình này đã mở ra một định hướng nghiên cứu mới: định hướng nốc-ao. Kể từ khi mô hình này ra đời, đã có hơn 40.000 công trình nghiên cứu gien sử dụng mô hình nốc-ao để nghiên cứu cơ chế và ảnh hưởng của gien đến bệnh và các đặc tính sinh học của con người. Có thể nói không ngoa rằng mô hình (tuy đơn giản so với trình độ kĩ thuật hôm nay) của họ đã làm một cuộc cách mạng trong di truyền học và góp phần cho ra đời nền công nghệ sinh học ngày nay.


Lợi ích của mô hình nốc-ao gien?

Nghiên cứu di truyền có 3 mục tiêu chính: tiên đoán bệnh, tìm hiểu cơ chế của bệnh, và phát triển thuốc để điều trị. Khi một gien có liên quan đến một bệnh được phát hiện, các nhà khoa học có thể tiên đoán khả năng mà một cá nhân sẽ mắc bệnh ngay từ lúc mới lọt lòng mẹ (vì gien không thay đổi theo thời gian!), và do đó, y tế có thể tìm biện pháp phòng ngừa hay điều trị trước khi cá nhân mắc bệnh. Mục đích thứ hai của gien là qua nghiên cứu cơ chế hoạt động của gien, các nhà khoa học có thể biết cơ chế và quá trình phát triển của bệnh như thế nào. Lợi ích sau cùng là khi đã biết được cơ chế và quá trình phát triển, các nhà khoa học có thể bào chế thuốc hay phát triển một thuật điều trị để ngăn ngừa bệnh cho một cộng đồng.

Cần nhắc lại rằng trong giai đoạn đầu của nền y học thế giới, kể cả cho đến những thập niên đầu thế kỉ 20, việc chữa trị bệnh hầu như chỉ tập trung vào chữa trị ở cấp “vĩ mô”, tức là các phương thức trị bệnh chủ yếu dựa trên cơ chế bệnh sinh và bệnh nguyên. Trừ nhóm bệnh nhiễm khuẩn là điều trị tương đối có kết quả, còn lại hầu như chỉ giải quyết được tức thời giảm triệu chứng, hoặc kéo dài sự chịu đựng của cơ thể mà không thể tiệt căn. Ngay cả những bệnh truyền nhiễm thì chữa khỏi, nhưng những biến chứng hay di chứng của bệnh để lại lại là một chuyện nan giải cho cả bệnh nhân và thầy thuốc, điển hình như biến chứng thần kinh, hoặc các biến chứng tim của bệnh thấp khớp. Các thuật điều trị nếu có thể hoặc bảo tồn hoặc thay thế nhưng hầu như không thể nào gọi là chữa khỏi được. Vì thế, không ai ngạc nhiên khi thấy hầu hết các thuật chữa trị hiện nay chỉ đem lại hiệu quả cho khoảng 60 phần trăm bệnh nhân, và trong nhiều trường hợp bệnh nhân lại chịu phản ứng phụ có hại cho sức khoẻ. Trong nhiều thập niên gần đây, nghiên cứu y khoa đã bắt đầu chuyển sang một phương hướng mới: đi tìm thuật chữa trị mới sao cho có thể ứng dụng cho từng cá nhân bệnh nhân. Đó cũng là nhờ tiến bộ của ngành sinh học phân tử, nghiên cứu về tế bào và cấu trúc di truyền của tế bào.

Do đó, có thể nói một cách vắn tắt rằng đa số các bệnh tật, dù là thể xác hay tinh thần, đều gần như có thể bắt nguồn từ những trục trặc của tế bào, hoặc gien. Nhưng hầu như tất cả các thuật chữa trị bệnh tật hiện nay lại có tính cách gián tiếp, và ước chừng. Giải phẫu, hay dùng dược phẩm đều chỉ là những phương pháp trợ tiếp, cầm chừng, và chỉ tấn công bề ngoài của căn bệnh, chứ chưa tiến sâu vào cơ chế hoạt động của tế bào. Ngoài ra, tất cả các thuật chữa trị này đều dựa vào số đông chứ không dựa vào cá nhân. Chẳng hạn như thuốc alendronate, thử nghiệm cho thấy có hiệu quả cho số đông của một nhóm bệnh nhân, và kết quả này được khái quát hóa cho hàng loạt bệnh nhân khác.

Vì tế bào là đơn vị cơ bản nhất của con người, và mỗi con người là một cá thể độc đáo (trên phương diện sinh học, không ai giống ai), nên việc chữa trị bệnh tật bằng cách thay thế các tế bào hay gien bị hỏng bằng các tế bào hay gien lành mạnh là một phương pháp đang được giới khoa học chú ý nhiều nhất hiện nay. Ngoài ra, việc thay thế những gien bị đột biến tai hại bằng những gien tốt cũng là một phương hướng chữa trị đang được ứng dụng cho một số bệnh. Chữa trị bằng tế bào hay bằng gien, nếu không là một hi vọng sau cùng, thì cũng là một phát triển quan trọng nhất trong hành trình chinh phục bệnh tật của con người.

Mô hình nốc-ao có thể đóng góp vào việc hoàn thành mục tiêu số 2 của nghiên cứu về gien, tức tìm hiểu cơ chế của bệnh. Nhưng cho đến nay, sau hơn 2 thập niên kể từ mô hình nốc-ao gien ra đời, y học vẫn chưa áp dụng thành tựu của mô hình này trên con người. Chúng ta vẫn chưa biết gien nào thật sự có ảnh hưởng đến bệnh nào. Ngay cả một số ít gien được công nhận là có liên quan đến bệnh, chúng ta vẫn không biết tại sao và cơ chế vận hành của gien ra sao. Do đó, cho đến nay, chúng ta vẫn chưa thể điều trị bệnh bằng gien như từng hi vọng. Ngay cả ở một vài trường hợp cá biệt mà bệnh nhân được điều trị bằng cách thay đổi các mảng DNA cũng không (hay chưa) thành công.

Thật ra, mô hình nghiên cứu gien mà các nhà khoa học theo đuổi có vấn đề. Như đề cập phần đầu của bài viết, phần lớn bệnh là do nhiều gien và các gien này tương tác với các yếu tố môi trường gây nên. Do đó, tập trung nghiên cứu chỉ một gien như mô hình nốc-ao gien không thể nào thành công trong lâm sàng được, và chắc cũng rất ít khả năng dẫn đến một thuật điều trị bằng cách thay đổi một gien (bởi vì bệnh do nhiều gien và nhiều yếu tố môi trường). Đó chính là lí do tại sao cho đến nay, chúng ta vẫn chưa biết gì cụ thể về gien và bệnh, chúng ta vẫn chưa thể sử dụng gien để tiên đoán nguy cơ mắc bệnh trong thực tế lâm sàng, dù hàng tỉ USD đã đầu tư cho các nghiên cứu này.

Trong vài năm gần đây, giới y khoa đã bắt đầu nghi ngờ giá trị thực tế của giải thưởng Nobel. Vài năm trước đây, giải thưởng được trao cho các nhà khoa học nghiên cứu về ... mùi vị. Trước đó, giải thưởng được trao cho các nhà khoa học với những công trình chẳng liên quan gì đến y khoa. Năm 1949 giải Nobel được trao cho một bác sĩ giải phẫu (Moniz) vì phẫu thuật thùy não, hay lobotomy (hay còn gọi là leucotomy) trong việc chữa trị chứng lọan thần kinh (psychotic). Trước khi phẫu thuật được ứng dụng, bệnh nhân phải chịu nhiều cực hình như bị “nhốt” trong một lồng sắt (straitjackets), tắm bằng nước lạnh, rồi mới đến giải phẫu và giật điện. Ngày nay phẫu thuật thùy não được xem là một phẫu thuật vi phạm y đức. Do đó, không ít nhà nghiên cứu chẳng để ý đến ai được hay không được giải thưởng này, vì họ cho rằng giải thưởng này càng ngày càng đi xa tôn chỉ của ông Alfred Nobel. Thật vậy, giải thưởng Nobel được thiết lập theo di chúc của ông Alfred Nobel, trong đó ông viết rằng giải thưởng nên trao cho “những ai đã đem lại lợi ích lớn nhất cho con người.”

Tuy không ai nghi ngờ rằng mô hình của ba nhà khoa học vừa đề cập thể hiện một bước đột phá trong nghiên cứu di truyền, nhưng ứng dụng của mô hình này trong y học lâm sàng và điều trị bệnh nhân vẫn còn là câu hỏi lớn. Nói cách khác, mô hình này chưa đem lại lợi ích thực tế gì cho bệnh nhân (chứ chưa nói đến “lợi ích lớn nhất”). Và, trong tương lai, chưa chắc mô hình này có thể ứng dụng rộng rãi ở con người. Do đó, theo người viết bài này, giải thưởng năm nay có thể nói là không phù hợp với nguyện vọng và tinh thần trong di chúc của ông Nobel.